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Trovato un nuovo composto per un innovativo sollievo dal dolore: Studio

Trovato un nuovo composto per un innovativo sollievo dal dolore: Studio&nbsp | &nbspCredito fotografico:&nbspiStock Images

Washington: In un nuovo studio, i ricercatori hanno preso di mira un canale di ioni sodio comune per invertire il dolore, con risultati positivi che potrebbero portare a una soluzione che non crea dipendenza per trattare il dolore. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista “Science Translational Medicine”. La maggior parte delle persone prova dolore ad un certo punto della propria vita e il National Institutes of Health stima che 100 milioni di persone negli Stati Uniti soffrano di dolore cronico. Secondo il National Institute on Drug Abuse, circa il 21-29% dei pazienti a cui sono stati prescritti oppioidi per il dolore cronico ne abusa e l’8-12% delle persone che usano un oppioide per il dolore cronico sviluppa un disturbo da uso di oppioidi. Nel 2019, quasi 50.000 persone negli Stati Uniti sono morte per overdose causate da oppiacei.

“La scoperta di farmaci per il dolore cronico è in prima linea in questa ricerca e viene amplificata dall’intersezione tra la pandemia di COVID-19 e l’epidemia di oppioidi”, ha affermato Rajesh Khanna, PhD, direttore associato dell’UArizona Health Sciences Comprehensive Pain and Addiction Center, professore di farmacologia presso l’UArizona College of Medicine — Tucson e membro dell’Istituto BIO5.

“La scoperta di farmaci è un processo molto arduo. Il nostro laboratorio ha esaminato un meccanismo fondamentale del dolore, ha trovato un modo per differenziarlo da quelli prima di noi e ha trovato un composto che ha il potenziale come nuovo trattamento non oppioide per il dolore”, ha aggiunto Khanna.

Il meccanismo biologico al centro della ricerca è NaV1.7, un canale ionico del sodio che in precedenza era collegato alla sensazione di dolore attraverso studi genetici su persone con rari disturbi del dolore. Le cellule nervose, o neuroni, utilizzano correnti elettriche per inviare segnali al cervello e in tutto il corpo e i canali ionici del sodio sono vitali per la capacità di una cellula di generare tali correnti elettriche. Quando un neurone viene stimolato, il canale NaV1.7 si apre e consente agli ioni di sodio carichi positivamente di attraversare la membrana cellulare ed entrare nella cellula precedentemente caricata negativamente. Il cambiamento di carica attraverso la membrana cellulare genera una corrente elettrica, che aumenta l’eccitabilità del neurone e mette in moto una cascata di eventi che porta al dolore. Poiché NaV1.7 è un bersaglio del dolore convalidato dall’uomo, più tentativi hanno tentato di fermare il dolore utilizzando inibitori del canale ionico del sodio per bloccare NaV1.7. Nessuno ha avuto successo. Il dottor Khanna e il suo team hanno adottato un approccio diverso: invece di bloccare NaV1.7, volevano regolarlo indirettamente.

Utilizzando un composto che hanno progettato e soprannominato 194, il team ha regolato con successo l’attivazione di NaV1.7 in laboratorio utilizzando cellule nervose di quattro specie diverse, compreso l’uomo. Nei modelli animali, 194 è stato efficace nell’invertire il dolore in sei diversi modelli di dolore in entrambi i sessi. I ricercatori hanno anche scoperto che 194 può anche promuovere il sollievo dal dolore attivando il sistema oppioide endogeno o naturale del corpo. Una volta prodotti, gli oppioidi endogeni attivano i recettori che producono cambiamenti fisiologici come il sollievo dal dolore. E 194 lo ha fatto senza causare problemi di prestazioni motorie, comportamenti depressivi o dipendenza.

Infine, il dottor Khanna e il team hanno osservato un effetto sinergico quando 194 è stato combinato con morfina e gabapentin. Questo è un segno promettente che 194 potrebbe essere utilizzato anche in una strategia di riduzione della dose per antidolorifici che hanno effetti collaterali negativi, inclusi gli oppioidi, pur mantenendo alti livelli di sollievo dal dolore.

La ricerca precedente del dott. Khanna ha identificato una proteina, la proteina 2 mediatrice della risposta della collassina (CRMP2) e un enzima, Ubc9, che entrambi svolgono un ruolo nell’attivazione di NaV1.7. CRMP2 è una proteina che si lega a NaV1.7 e la trasporta alla membrana cellulare, dove gli ioni sodio vengono poi trasferiti nella cellula. Ubc9 è un enzima che etichetta CRMP2 con un’altra proteina, una piccola proteina modificatrice simile all’ubiquitina, per dirigere specificamente il controllo di NaV1.7.

Basandosi su questa conoscenza, il dottor Khanna e il team hanno deciso di determinare se potevano regolare direttamente l’attività di NaV1.7 impedendo a Ubc9 di interagire con CRMP2. I membri del team, tra cui May Khanna, PhD, professore associato di farmacologia e membro del BIO5 Institute, Vijay Gokhale, PhD, professore associato di ricerca presso l’Istituto BIO5, e Samantha Perez-Miller, PhD, ricercatrice e scienziata nel Dipartimento di Farmacologia, hanno esaminato 50.000 piccole molecole per identificare quelle con struttura simile a Ubc9.

Hanno selezionato meno di 50 delle corrispondenze più vicine, che sono state poi testate nel laboratorio del dottor Khanna per vedere se la loro presenza avrebbe soppresso l’afflusso di sodio attraverso NaV1.7. I risultati erano promettenti, quindi il team si è concentrato sullo sviluppo di un composto unico e più efficace. Il risultato è stato 194, che UArizona ha brevettato e concesso in licenza alla startup Regulonix LLC attraverso Tech Launch Arizona, l’ufficio di UArizona che commercializza invenzioni derivanti dalla ricerca universitaria. I dottori Khanna e Gokhale hanno fondato Regulonix LLC nel 2016 per affrontare la crescente epidemia di oppiacei sviluppando nuovi modi che non creano dipendenza per trattare il dolore e commercializzando tali innovazioni. Mentre 194 mostra una grande promessa per il sollievo dal dolore, il dottor Khanna e il team hanno lavorato con il Centro nazionale per l’avanzamento delle scienze traslazionali del National Institutes of Health per ottimizzare il composto. In questo caso, un team NCATS si sta principalmente concentrando sul miglioramento dell’emivita di 194 – il tempo necessario affinché un farmaco si riduca della metà nel tuo corpo – e le sue proprietà simili ai farmaci.

È un passo importante nell’ottimizzazione del potenziale del composto come farmaco antidolorifico e nel passaggio alla fase successiva, in cui i ricercatori chiederanno l’approvazione della Food and Drug Administration per iniziare gli studi clinici.



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